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第6回「BNPの測定に関して 」
ERや集中治療室において心不全マーカーであるBNPを測定することが多いですが、その測定意義やカットオフ値について改めてまとめましたので報告します。

BNPの測定に関して

ANP・BNPは心室内容量が増加して心室壁ストレスが亢進すると分泌されます[1].ANPは主に心房から、BNPは主に心室から分泌されます。BNP(Brain natriuretic peptide)はもともと脳で検出されたのでその名がついていますが、主に心室充満圧が上昇することで心室から分泌されています[2]。これらのホルモンは心不全が発症する前の無症状期でも増加します。よって心不全の発症リスク因子として利用可能です。健康状態では、BNPよりANPの方が血中に多いのですが、心不全状態では圧倒的にBNPが多く放出されています。よって心不全の診断ツールとしてはBNPの方が有効です[28,29]。

BNPはナトリウム利尿をつかさどり、血圧低下作用を有します。具体的にはレニン・アンギオテンシン系の抑制、エンドセリン分泌抑制、腎の交感神経系の活性化抑制を介してその作用を発揮します[3]。また、各種血管収縮ホルモンやナトリウム保持ホルモンに拮抗します[4,5]。また、心筋リモデリングを抑制するといわれ、この点からも心不全の進行防止に重要なホルモンです[6]。

BNPにはさまざまな測定法ありますが[7-12]、単位としては世界的にpg/mlが多く用いられています[12].BNPの値は個人差が比較的大きく[13] [14]、とくに年齢、性別、BMIにより変動します。高齢、女性、痩せ型、であればBNPが高値を示します[15]。BNP値は個人によって幅があり、心不全患者を対象としたリサーチでも、有症状患者の24%がBNP <100 pg/mLであり、逆に症状のなかった患者でもBNP=572 pg/mLを示した症例があったと報告されています [51] 。

我々の臨床現場におけるBNPの利用法ですが、救急外来でよく遭遇するのが、急な呼吸困難を訴えて来院する患者で、肺炎なのか心不全なのか、身体所見やレントゲンだけでは鑑別が難しいケースです。この際、とくに心不全の除外診断としてBNPが有用とされています[30-36]。

救急外来で呼吸困難症例1586例に対しBNPを用いて検討した臨床研究があります[30]。2名の専門医が身体所見+レントゲン+エコーで行った最終的な診断は、(a)心不全47%、(b)左心機能低下はあるが非心不全5%、(c)非心不全=49%、だったようです。ここでBNPの平均値はそれぞれのカテゴリーで有意差があり、(a)675 pg/ml、(b)346pg/ml、(c)110pg/mlでした。BNP値100 pg/mlをカットオフポイントとすると、感度90%、特異度76%、予想適中率83%となり、NHANES and Framinghamのクライテリアを凌駕する診断価値を持つと結論されています。

他の報告でも、呼吸困難の患者をBNP>100 pg/mlで診断したグループと従来の臨床所見から診断したグループを比較しています[31]。これによると前者と後者それぞれの感度=90%vs49%、特異度73%vs96%となっており、結果、BNP診断と従来の臨床診断を組み合わせることにより、診断正確性が74%から81%に上昇することになると結論付けられています。さらに、このように救急外来での呼吸困難症例にBNPを用いた診断を行うと、入院率、ICU入院率、入院期間、診療コストのすべてが減少したと報告されています[38] [39]。

簡潔なカットオフ値を提案している報告があります。救急外来でみる急性の呼吸困難症例において、

BNP>400 pg/mL・・・心不全の可能性高い
BNP<100 pg/mL・・・心不全じゃない可能性高い
中間・・・どちらともいえない(他疾患の可能性も考慮)
(他疾患・・・肺塞栓、心不全を伴わない左心機能低下、肺性心など) [28]。

ただし、あくまでBNPは他の診断手段に付け加えた検討項目とするべきです。BNPが高値だからといってもただの心不全ではなく、肺炎なども合併している可能性は十分に考慮しなければなりません[29]。やはりBNPの利用価値としては、心不全の除外診断としてBNP<100 pg/mLを用いるのが最も合理的だと思われます。

 

また、BNPは診断ツールとしてだけでなく、心不全治療の効果判定指標として多く報告されています。ただしこの場合、急性の非代償性心不全[50]よりも、慢性心不全の治療効果指標としての報告が多いようです[42-47]。これらによると、BNPを指標にして慢性心不全の治療を進めると、より薬剤の調節が容易で、入院率や死亡率が低下するそうです[47]。慢性心不全では心室の拡張障害、収縮障害のいずれもBNPが上昇するそうです[33,40]。

さらに、BNPは予後判定指標としても有効です。慢性心不全[42,52-55]だけでなく無症候性の左心機能低下例においても予後判定に用いることができるとされています[43,48,56,57]。ある報告によると、慢性心不全患者のBNPが100 pg/mL上昇するごとに死亡の相対危険度が35%上昇するそうです[58]。BNP≧238 pg/mLのグループとBNP<41 pg/mLのグループで比較すると2年後の死亡率は前者で32.4%、後者で9.7% でした[52]。また、治療抵抗性にBNPが上昇した場合は予後が悪いとの結果も出ています[43,55,56,59,60]。肥満者ではBNPが低値になりがちですが、予後判定指標としてBNPは体重に関係なく評価可能でした[22]。急性の非代償性心不全でも来院時のBNPとその後の死亡率が相関していました[61]。

その他、BNPの利用法としては、心機能低下患者の心不全発症予測[62]、ACSの予後予測[63] [64]、安定狭心症の予後予測[25,65] 、僧帽弁閉鎖不全症の予後予測[66] [67]、収縮性心内膜炎の診断[68]、肺高血圧症の診断[69,70]、敗血症の診断[71]、カルベジロールの使用適応判定[48]、運動療法の効果判定などが報告されています[49]。

敗血症とBNP

BNPに関してICU発のデータは意外と少ないようです。ここに、単一施設からの報告ではありますが、敗血症関連の報告を提示します[71]。これによると、なんと敗血症でもBNPが増加するそうです。あるICUに入室していた患者さん249症例のうち24症例が敗血症、51例が心不全と診断されましたが、敗血症症例においても心不全と同等のBNP上昇が認められました(BNP=572vs581 ng/LNT-proBNP=6526vs4300 ng/L)。我々にとっては、困った結果ですね。・・・敗血症のALIなのか、あるいはデコなのか、BNPを用いて鑑別したいところですが、これじゃあ鑑別になりません。

しかし以前黒木先生がくれた文献によると[96]、P/F=200台の患者において、ALIとhydrostatic pulmonary edemaを鑑別する手段として、BNPはある程度有効であった(BNP<250pg/ml⇒ALI)という報告もありますので、このあたりは今後データの蓄積が待たれるところです。

さらに加えて、豆知識ですが、AF(心房細動)があるとBNPは上昇するそうですよ。ある報告によると、心不全のない患者でもAFがあればBNPが高値になるようです(AF=119 pg/mL vs nomal=25pg/mL)[37]。つまり、AFがあるとBNP>100というカットオフ値で心不全を診断すると特異度40%に低下してしまうので、心不全診断のBNPカットオフ値は、AFある場合200pg/mlにセッティングする必要があり、そうすれば、感度は95%から85%に下がるけど、特異度は40%から73%に上がって診断の正確性は向上するそうです。

NT-proBNP

ところで、Plasma N-terminal pro-BNP(NT-proBNP)というBNP類似物質の測定が我が国でも2007年6月から心不全の診断および病態把握に対する保険適応になりました。BNPは心室壁ストレスによりproBNPから生成され血中に放出されますが、同時に1:1の割合でNT-proBNPも生成され放出されます。NT-proBNPはBNPと異なり、蛋白分解酵素による分解や受容体に結合した代謝・分解を受けないので、半減期が長く、安定しています。

健常人のBNPおよびNT-proBNPの血中濃度は極めて低く、心不全の重症度に応じてそれぞれの血中濃度が上昇しますが、NT-proBNPは変動幅がより大きく、より重症度の判定に役立ちます。心不全患者ではBNPの4倍に上昇すると言われています[16]。また、BNPよりも血清あるいは血漿中において安定性が良好であるため、信頼できる結果に基づいた診断に役立つことが期待されます。

NT-proBNPは、血清あるいは血漿での測定が可能で、他の生化学項目・心筋マーカー等と同一採血管にて測定が可能です。また、追加で検査する際も採血する必要がなく患者負担が軽減できます。さらに、BNPと違って緊急検査項目として組み込むことができるため、土日を含めた24時間の測定が可能になります。

以上、NT-proBNPの長所としては、?変動幅が大きいので心不全の重症度をより反映する、?夜間緊急の検査項目となりえる、ということですが、我々にとっては、やはり夜間休日に緊急検査項目で測定できる利点は大きいと思います。そして、BNP同様に救急外来での呼吸困難の鑑別に有効で[30,31,73-77]、その際カットオフ値としては、・・・

50歳以下・・・・450 pg/mL
50歳〜75歳・・・900 pg/mL
75歳以上・・・・1800 pg/mL

を用いた場合、感度90%、特異度84%で心不全の診断に有効だとされています。300 pg/mL以下なら心不全は否定的(negative p edictive value of 98 percent)とされています。BNP同様、NT-proBNPは心室の収縮障害でも拡張障害でも上昇するといわれており[72]、救急外来で急性の呼吸困難症例に使用することによってコスト削減、入院期間短縮、リハビリ期間短縮などの結果が得られるようです[78]。 

だだし、NT-proBNPの欠点としては、より腎機能の影響を受けやすいことだと思われます。もともと、BNPの測定値は、高齢者、女性、痩せ型で高いとされ[14]、さらに腎機能障害でも上昇するといわれています[17,19-22,25]。ただしBNPは蛋白分解酵素とレセプター結合が主な代謝経路であるため[23,24]、腎機能の影響はさほどではありません。腎不全が存在すると心室拡張が生じBNPが上昇するので[23]、ある程度BNPが上昇することは仕方ありません[23,24,26,27]。

しかしながらNT-proBNPは100%腎臓で代謝されるため、軽度腎機能障害の段階から大きな影響を受けてしまいます。腎機能障害時のNT-proBNPに関する明らかなカットオフ値は決まっていませんが、以下のようなデータを紹介しておきます。

GFR60以上・50歳以下⇒カットオフ値=450 pg/mL
GFR60以上・50歳以上⇒カットオフ値=900 pg/mL
GFR60以下⇒カットオフ値=1200 pg/mL

このカットオフ値を用いて心不全診断を行った場合、GFR60以上で感度85%・特異度88%、GFR60未満で感度89%・特異度72%という結果でした[18]。基本的には、腎不全患者では心不全の診断手段としてのBNPは推奨されません[26]が、ただ、BNPが低値であれば左心機能障害は否定的であるとはいえます。

その他、NT-proBNPは慢性心不全の治療効果の指標となり[45]、BNP同様、心不全の予後指標にもなります[48,77,81-84]。また、日本では認可されていませんが、降圧利尿作用と心筋リモデリング抑制作用をもつとして欧米で用いられているまたネシリチド(=BNP製剤)を使用中の患者さんの効果指標に利用できます[79,80]。

また、NT-proBNPを診療所で測定することにより必要のない心エコー検査が削減され、かつ診断の正確性が向上したという報告もあります(日経メディカルに紹介されていました)[85]。その他、心筋症診断と予後判定[87]、大動脈弁狭窄症への応用[88,89] [90]、ACSの予後指標[91,92]、安定狭心症の予後指標[93] [94]、心血管イベント発症のリスク予測[95]などに有効だといわれています。(文責:新井)


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